Биомедицинские свойства ксенона и других инертных газов

VI международная научно-практическая конференция 


"Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине"  

22-23 мая 2014 года

г. Санкт-Петербург, Россия

(ФизиоМеди6)

 

 

Довгуша В.В., Довгуша Л.В.

БИОМЕДИЦИНСКИЕ СВОЙСТВА КСЕНОНА И ДРУГИХ ИНЕРТНЫХ ГАЗОВ

(Санкт – Петербург, ФБУН «СЗНЦ гигиены и общественного здоровья; ЗАО «Атом-Мед Центр», г. Москва – Санкт-Петербург, Россия)

Реферат

     Рассмотрен с новых позиций механизм действия инертных газов на примере ксенона.  Дано возможное объяснение процессам.
     Ключевые слова: механизм действия, ксенон, биологические эффекты, фармакодинамика, фармакокинетика, нейроэндокринные эффекты, полиморфизм действия.

 

 

 

Dovgusha V. V., Dovgusha L.V.

BIOMEDICAL PROPERTIES OF XENON AND OTHER INERT GASES

(Sankt – Petersburg, FBUN "SZNTs of hygiene and public health;  JSC Atom-Med Centre, MoscowSt. Petersburg, Russia)

Paper

     The mechanism of effect of inert gases on the example of xenon is considered from new positions. The possible explanation for processes is offered.

     Keywords: action mechanism, xenon, biological effects, фармакодинамика, pharmacokinetics, neuroendocrine effects, polymorphism of action.

 

 

Биомедицинские свойства ксенона и других инертных газов

        Цель данного обзора  определена как описание в известных в настоящее время биомедицинских свойств, некоторых механизмов действия и применения ксенона (Xe) и неполярных газов в биологии и медицине.

       Наиболее полно биомедицинские свойства ксенона, в основном, представлены в работах С.А. Наумова, И.А. Хлусова с соавторами(2000)  «Влияние ксенона на клетки и рецепторы» и «Биомедицинские свойства и применение ксенона в медицине». Чтобы избежать в данной статье элементарных физико-химических противоречий, во главу изложения материала мы поставим тезис: «не может нейтральная (инертная) молекула (атом) быть наркотиком». Самое серьёзное, к чему может привести повышенная концентрация инертных и неполярных газов – это гипоксия, вплоть до летального исхода.

Мы считаем, что для оценки биологического действия инертных (в том числе и ксенона) и  неполярных газов на живые системы необходимо исходить из ряда положений (принципов):

- рассматривать физико-химические и биологические свойства отдельно  легких (Н2, Не, Nе) и тяжелых (Ar, Kr, Xe) инертных газов, азота, СО2 и других;

- действие инертных газов на биологические системы оценивать с позиции как непосредственного действия – в основном состоянии или с приобретённым индуцированным дипольным моментом (ИДМ), так и  их последействия, когда эффекты остаются, а газ, как элемент отсутствует (элиминирует). Эффекты прямого действия и  последействия  могут отличаться совершенно противоположной направленностью;

- механизм биологического действия инертных и индифферентных газов необходимо рассматривать с позиции образования единого действующего комплекса: газ и ассоциаты воды  биологических жидкостей;                                                                                                          - поляризация и возникновение индуцированного дипольного момента – это  главное во всех физико-химических и биофизических взаимодействиях инертных газов с биосистемами.

       Ряд исследователей, пытавшихся объяснить механизм наркотического действия различных веществ химическими или физико-химическими взаимодействиями, пришли к прогрессивным и перспективным выводам:

- окончательный механизм действия наркотических веществ должен быть един;

- данный механизм не сопровождается химическим взаимодействием;

- имеется зависимость от коэффициентов растворимости в воде и жирах, но она не является основной;

- существуют различия в механизмах действия на нервные и соматические клетки, на человека и животных;

- имеется зависимость от степени поляризуемости атомов, молекул газа, наличия или отсутствия дипольного момента, и ряда других физических характеристик;

- способность газов взаимодействовать с водой, создавая принципиально новые молекулярные структуры с физико-химическими характеристиками, характерными только для этих комплексов свойствами.

Ближе всех к объяснению механизмов наркоза подошел Л. Полинг, выдающийся химик современности, Лауреат Нобелевской премии. В 1961 году он выдвинул и частично, с несколькими поправками, обосновал молекулярную теорию наркоза. Логика его мыслей была проста. Сознание и память человека связаны с электрическими колебаниями нервных клеток головного мозга, и эти функции можно заметить на ЭЭГ. Все анестетики снижают активность возбуждающего процесса, вызывают наркоз. Все понятия выстроились в одну линию для познания: память, сознание, сон, аналгезия, амнезия, наркоз.

Используя метод рентгеноструктурного анализа, Л.Полинг заметил, что анестетики в живом организме образуют нестойкие соединения с молекулами воды с образованием решетчатых кристаллов (клатратов), в частности, в виде гидрата ксенона –Xe(H2O)6. В решетках малые камеры могут заниматься атомами ксенона, большие камеры - другими анестетиками, например, хлороформом, имеющим крупную молекулу. Таким образом, молекулы воды и молекулы анестетиков объединяются и образуют клатраты, где «хозяином» являются молекулы воды, а «гостем» атомы ксенона. Возникает гидрат ксенона – клатрат, образованный не химическими связями, а силами ван-дер-ваальса, силами межмолекулярного сцепления. Клатраты – непрочные соединения, они распадаются под влиянием различных факторов, при изменении термодинамического равновессия, в частности, температуры окружающей среды и давления.

       Только теория Миллера выделяет возможность формирования диполя атомом ксенона (Дамир Е.А. и др., 1996), что позволяет за счет слабых взаимодействий связывать молекулы воды в виде конгломератов. 

Некоторые закономерности биологического действия тяжёлых инертных газов.

1.       Обладают наркотическим действием в зависимости от внешних факторов.

2.      Одинаково выражены стадии наступления наркоза.

3.      Обладают прямым действием и последействием.

4.     Обладают блокирующим эффектом на возбудимость клеточных мембран.

5.     Ксенон обладает тормозящим действием на клетки, которое может осуществляться через ионные каналы с лиганд-зависимыми воротами самих клеток-мишеней, через короткоранговые и дистантные механизмы регуляции жизнедеятельности клеток:

-         через обратимую блокаду синаптической передачи медиаторов, возбуждающих клетки (NMDA-рецепторы);

-         через потенцирование эффектов тормозных медиаторов (глицин, ГАМК);

-         через блокаду высвобождения гормонов  стресс - реализующих систем организма (адреналин, глюкокортикоиды);

-         через регуляцию клеток и факторов микроокружения;

-         через изменение скорости кровотока.

        Основной вывод, который напрашивается после оценки этих закономерностей, – высокая полифункциональность эффектов и биологического ответа организма на  действие различных неполярных газов.

 

Прямое действие ксенона

 

       Результаты действия инертных газов на биологические системы необходимо оценивать с позиции как непосредственного действия инертных газов – в основном состоянии или с приобретённым индуцированным дипольным моментом (ИДМ), так и  их последействия, когда эффект остаётся, а газ, как элемент отсутствует (элиминирует). Эффекты прямого действия и  последействия  могут отличаться совершенно противоположной направленностью.

       Чтобы произвести  биологическую реакцию ксенон должен подвергнуться биотрансформации, а именно – изменить своё фазовое состояние, из основного перейти в возбуждённое, поляризованное, с приобретением мгновенного индуцированного дипольного момента. В живых системах это происходит только в водных ассоциатах (кластерах) биологических жидкостей и то, не во всех. Поэтому газ в организме может находиться в своём основном состоянии - растворённом, внедрённом (с ИДМ) и свободном, например, в газовых пузырьках.

       При исследовании  129Хе – ЯМР спектров растворов миоглобина,  суспензий различных липидных бислоев мембран эритроцитов и мембран Torpedo californica, обогащенных рецептором к ацетилхолину, был установлен быстрый обмен ксенона между жидким и органическим окружением (Miller et al., 1981), что свидетельствует  о возможности интегрального механизма действия  газа на клетки, через  гидрофильные и гидрофобные компартменты.

Ксенон, криптон и аргон могут выступать как протон-связывающие кластеры с образованием комплексов с катионами HCO+, HN2+ и HNCH+ (Botschwina et al.,2001). Кроме того, ионы водорода и хлора могут атаковать атом ксенона в оппозитных участках (так как   его молекула может приобретать  диполь) и приводить к перемещению заряда с образованием ионизированного комплекса HХeCl (Cohen e.a., 2001).

Описанные выше процессы могут лежать в основе разнонаправленного влияния ксенона на возбуждающие и тормозящие ионные каналы с лиганд-зависимыми и потенциал-зависимыми “воротами“, определяющими, в свою очередь,   функциональное состояние клеток.

Miyazaki Y. et al. (1999) изучали влияние ксенона в 70 %-ной концентрации на нейроны задних рогов спинного мозга кошек в сравнении с N2O. Перерезка спинного мозга (устранение эффекта нисходящих ингибиторных систем) не влияла на способность инертного газа, в отличие от закиси азота, подавлять реакцию клеток на раздражители, что позволило авторам сделать заключение о возможности реализации его антиноцецептивного эффекта через прямое воздействие на нервные клетки спинного мозга. А это действие возможно только через водные ассоциаты биологических жидкостей с внедрённым инертным газом с ИДМ.

Смесь Хе/О2 (70/30) приводит к единичному пикнозу ядер в коре и мозговом веществе надпочечников крыс. Однако в случае ингаляции смеси закись азота/кислород(70/30) подобные изменения более выражены, что авторы связывают с постстрессорными явлениями (Natale et al., 1998).

По всей видимости, это не так. Ксенон по своим атомным габаритам  - радиус 2,18 Ả - в кубической структуре гидрата имеет ребро около 1200 нм и содержит 46 молекул воды. Такой размер не может пройти  через мембранные каналы клетки. Кислород, азот, СО2 легко проходят через мембрану. Тяжёлые инертные газы могут только блокировать клетку, – для этого нужно 90-120 таких гидратов. Азот и его образования легко проникают в клетку.          

Микроциркуляторное русло (артериола, капилляры, венула) является одним из компонентов клеточного микроокружения, регулирующего питание, пролиферацию и дифференцировку, функционирование клеток различных тканей (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Tavassoli, 1975). В связи с этим клеточные, синаптические, тканевые и органные эффекты ксенона в некоторой степени могут быть опосредованы его гемодинамической активностью. Эта активность в таком объёме может опосредоваться только через влияние оксидов азота, для этого они и существуют.

        Действие разных газов, вызывающих анестезию, отличаются по механизму, в основном, благодаря наличию или отсутствию постоянного дипольного момента. Например, прямой эффект ксенона и этилового спирта различаются уже по тому, что ксенон внедряется в водную полость, а молекула спирта встраивается в каркас полости молекул воды. Постксеноновый  эффект и эффект последействия спирта тоже различны, так как в первом случае газ элиминировал, и остались постгазовые водные ассоциаты, с повышенной энергией, а встроенный в водную структуру этиленгликоль продолжает своё угнетающее действие.

       На подобные особенности поведения газов обращал внимание ещё П. Бер.  Его данные позднее нашли подтверждение и работе Фальконе с соавторами (1949), которые проводили опыты в барокамере на добровольцах. При барометрическом давлении, равном 2 атм. хирургическая стадия наркоза достигалась при 50% содержания закиси азота во вдыхаемом воздухе, в условиях атмосферного давления для этого была бы необходима 100% концентрация закиси азота. По мнению Бера, преимущества закиси азота как анестезирующего средства заключаются в том, что в противоположность хлороформу и эфиру она не соединяется химически с тканью (кровь, ЦНС), а только в ней растворяется, поэтому действие закиси азота наступает и проходит тотчас же с началом и прекращением вдыхания газа; кроме того, закись азота не вызывает у пациентов возбуждения, тошноты, рвоты, головной боли и других неприятных явлений, которые обычно отмечаются при использовании хлороформа и эфира.

 

      1. Фармакодинамика и фармакокинетика, токсичность ксенона

 

1.  Известно, что ксенон слаборастворим в жидких средах организма, однако только СО2 имеет более высокую поляризуемость, чем ксенон (поляризуемость СО2  составляет  4,05 α٠ 1024 cм3 , у ксенона 4,02 соответственно). А это свидетельствует о вполне достаточной для биологических процессов растворимости в воде.

2. Не может инертная молекула обладать острой и хронической токсичностью (кроме вызывания гипоксии) и влиять на метаболические (обменные) и клеточные процессы. Такой способностью обладают, в основном, атомы и молекулы газов, имеющих постоянный дипольный момент.

3. Может образовывать соединения в форме кристаллогидратов с водой [Xe*(H2O)*6] и другие.

4. Ксенон  обладает высокой растворимостью в липидах, которая ещё больше увеличивается при приобретении ИДМ. При этом возрастает и растворимость в воде.

5. Вследствие биохимической инертности ксенон  не обладает тератогенностью и эмбриотоксичностью, не является аллергеном, не нарушает целостность структур мозга. Именно это затрудняет расшифровку эффектов на клеточном и субклеточном уровнях.  Это именно так потому, что временя действия и  сила воздействия  индуцированного инертного газа недостаточна, чтобы нарушить ассоциативные связи, отвечающие за эти эффекты. Субхроническое назначение ксенона  (2,5 ч/день в течение 7 дней) не вызывает токсического влияния на системы жизнеобеспечения: мозг, легкие, печень, почки, надпочечники (Natale et al.. 1998). Не  вызывает токсического влияния длительное нахождение в аргоновой среде, который вообще способен заменить воздух.

 

 

2. Гемодинамические эффекты ксенона 

1. Ингаляция в течение 45 мин Xe крысам в концентрации 30-70 % не вызывает изменения локального и общего мозгового кровотока. Однако короткое (2 и 5 мин) назначение 70 % инертного газа вызывает увеличение на 48 % и 37 % соответственно кровообращения в коре мозга. В то же время локальная утилизация глюкозы различными отделами мозга падает на 7-18 %. Вывод – эффекты ксенона на кровоток в мозге определяются временем его воздействия на крыс (Frietsch e.a., 2000).

2. В наркотической концентрации ксенон вызывает увеличение мозгового кровотока (Lewelt, Stewart e.a., 1998).Так, при концентрациях более 60 % кровоток в мозге повышается на 18 % (Marx e.a., 1998). Метаболизм мозга не меняется (Lewelt, De Witt e.a.,1998).

3. У больных инсультом впервые 76 секунд воздействия ксенон  вызывал увеличение регионального мозгового кровотока в пределах 3-7 %, через 190 сек – 12 % и в дальнейшем показатель не менялся. Эти результаты согласуются с экспериментами на крысах.

4. Ингаляционная смесь 70 % ксенона – 30 % кислорода  первые 15 мин реперфузии, после региональной ишемии у крыс, снижает размеры инфаркта миокарда по сравнению с чистым кислородом (Preckel e.a.. 2000).

По нашему мнению эти эффекты объясняются следующим образом. Короткое, до 5 мин вдыхание газовой смеси с ксеноном вызывает резкое увеличение образование оксидов азота (азот даже поле кратковременной вентиляции чистым кислородом задерживается в полостях ассоциатов воды биологических жидкостей), которые и вызывают увеличение кровообращения. Возможность увеличения  образования в этот период оксидов азота подтверждаются фактом одновременно  присутствия молекул и атомов О2,  N2,  CO2 и Хе в смешанных полостях ассоциатов воды (Дядин Ю.А., 1998; Довгуша В.В. с соавт., 2013; и другие).

 

 

3.     Анальгетические и наркотические феномены ксенона

 

1.     Известно, что смесь ксенон-кислород обладает более мощным анестезирующим и анальгезирующим эффектами, чем смесь закись азота (N2O) – кислород. Стадия наркоза (возбуждение), наступает очень быстро, в течение нескольких секунд (Lewelt, Stewart et al., 1998).

2.     Ксенон  вызывает полную анестезию у людей и частичную – у крыс, кроликов, мышей и низших приматов (Natale et al., 1998).

3.     Ксенон является миорелаксантом (Годин А.В. и др., 1999).

4.     В субнаркотических концентрациях снижает уровень тревожности у людей (Vovk et al., 2000).

         По нашему мнению п/п 3 и 4 также легко объясняются опосредованным действием  через оксиды азота.

 

4. Клеточные эффекты ксенона

 

1. Известно прямое блокирующее влияние ксенона на нервные клетки.

2. Известно, что ксенон действует на мембраны клеток мозга, в том числе на биохимический состав и электрофизиологические свойства (Natale e.a., 1998). Он снижает соматосенсорные потенциалы мозга (Lewelt, De Witt et al., 1998), уменьшает, как и другие анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга (Дамир Е.А. и др., 1996; Lewelt, Stewart et al., 1998).

3. Ксенон образует клатраты со свободной водой, что уменьшает подвижность ее молекул, а также белков (Дамир Е.А. и др., 1996).

5. Ксенон влияет на мембраны клеток мозга, в частности, на биохимический состав и электрофизиологические свойства (Natale e.a., 1998).

6. При длительной экспозиции (несколько часов) в атмосфере ксенона белые мыши теряют вес (за счет возбуждения и повышения подвижности) в большей степени, чем в обычной атмосфере, при меньшем потреблении кислорода. Растёт температура тела. Авторы исследований эти феномены объясняют за счет усиления процессов анаэробного гликолиза, который может активироваться как шунтовый механизм вследствие инактивации процессов клеточного дыхания, вызванной ксеноновой стабилизацией липидного слоя мембран митохондрий. Переключение на более древний шунтовый механизм анаэробного гликолиза увеличивает энергозатраты при снижении потребления кислорода (Тестов Б.В. и др., 2000). Частично это объяснение можно принять. Однако более просто, а природа это любит, механизм раскрывается исходя из габаритов кластера ксенона и роста образования оксидов азота.

7. Экспозиция белых мышей более 4-5 часов в атмосфере 30 % кислорода, 30 % гелия и 40 % ксенона либо 30 % кислорода и 70 % ксенона приводит к гибели животных, не связанной с гипоксией и перегревом. При удалении ксенона из атмосферы в критических для животных ситуациях, мыши оживали без побочных эффектов (Тестов Б.В., Ефимов В.В., Сурнин А.Г., 2000). По нашим данным (Довгуша В.В., 2011-2013), наличие в газовой смеси гелия не приводит к увеличению образования оксидов азота.  Эти эффекты можно объяснить следующим образом. 

1. Атомными  габаритами кластера ксенона,  который по размерам не может проникнуть   через мембранные каналы клетки. Кислород, азот, СО2 легко проходят через мембрану. Тяжёлые инертные газы могут только блокировать клетку, – для этого нужно 90-120 таких гидратов.                                                2. Присутствие ксенона способствует возбуждению молекул азота и кислорода (активации), что приводит к увеличению процессов образования оксидов азота. Удаление ксенона из состава газовой смеси прекращает их образование. Эффекты исчезают. 

3. Гиперактивация NMDA-рецепторов высокими уровнями внеклеточных лигандов, нейродегенеративные процессы вызывают избыточную продукцию оксида азота, реализующего свои патологические эффекты на клетку через высокие уровни цГМФ, снижение концентрации АТФ через АДФ-рибозу, образование активных метаболитов, таких как пероксинитрит (ONOO-), гидроксильный радикал (ОН-), супероксиданион (Kobayashi et al., 1997; Tong et al., 1998). В свою очередь, они индуцируют перекисное окисление липидов мембран с образованием пероксидов, которые в 100 раз более токсичны, чем сам NO и его активные радикалы, что приводит к разрушению нервных и других типов клеток (Kobayashi e.a., 1997).

 

 

5.     Влияние ксенона на систему крови

 

1.     Ксенон  вызывает умеренный лейкоцитоз у людей (Годин А.В. и др., 1999).

2.     Не действует на содержание гемоглобина, гематокрит и биохимию крови (Буров Н.Е., Джабаров Д.А., Остапченко Д.А. и др., 1993).

3.     1-часовая анестезия  Хе/О2 (70/30) не влияет на показатели крови у людей и крыс (Буров Н.Е., Корниенко Л.Ю., Джабаров Д.А. и др., 1993).

4.     Шесть дней в атмосфере ксенона приводят к снижению числа лейкоцитов и эритроцитов в периферической крови (на 30 % и 18 % соответственно) и содержания гранулоцитов  в костном мозге (действие аналогично другим анестетикам). Ксенон уменьшает в крови уровни тромбоцитов на 30 %, лимфоцитов на 28-36 % в 60 % случаев (Дамир Е.А. и др., 1996).

5.     Ксенон несколько увеличивает массу и количество клеток лимфоидных органов.

 

6.    Воздействие ксенона на нейроэндокринную систему

       Регуляторная система в живом организме представлена тремя звеньями: иммунными, нервными и эндокринными, взаимодействующими по принципу взаимного дополнения и замещения. Регуляция и управление  обеспечивается нейротрансмиттерами, нейропептидами, гормонами, цитокинами, трофическими факторами через соответствующие рецепторные, сигнальные системы и молекулярное узнавание.

 

6.1. Рецепторные эффекты ксенона

         Считается, что основной точкой приложения действия ксенона, как и других анестетиков, является постсинаптическая мембрана (de Sousa et al., 2000).

В работе Yamakura and Harris (2000) методом двухэлектродной техники вольтаж-клямпа тестировалось влияние газовых анестетиков закиси азота N2O и Хе на широкий спектр рекомбинантных рецепторов мозга, экспрессированных на ооцитах Xenopus: глициновые, ГАМК-рецепторы типа А и С, NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецепторы, АМРА (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)-рецепторы, рецепторы каината, 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) и N-ацетилхолиновые рецепторы (N-АХР). Оказалось, что N2O (0,58 атм) и Хе (0,46 атм) имели схожий спектр действия. Авторы отмечали, что наиболее вероятные мишени ингибирующего действия газовых анестетиков - N-АХР (бета2-субъединица) и NMDA-рецепторы. Серотониновые рецепторы подавлялись, а глициновые и ГАМК-А рецепторы потенциировались газовыми анестетиками намного слабее, чем изофлураном  в эквивалентной концентрации (Yamakura, Harris, 2000).
        Наибольшее количество работ посвящено влиянию ксенона на NMDA- рецепторы. Установлено, что он является антагонистом NMDA - рецепторов (Goto, 2000;Yamakura, Harris, 2000; Nagata et al., 2001). В минимальной альвеолярной концентрации (МАК) ксенон  селективно подавляет (на 60 %) возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDA-рецепторов, но обладает незначительным влиянием на альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/каинат рецептор-опосредованный компонент (de Sousa et al., 2000).

Постсинаптические NMDA- рецепторы реализуют эффекты глутамата, N-метил-D-аспартата, L-аспартата. Располагаются на мембране нейронов, микроглиальных клеток, нейтрофилов и моноцитов/макрофагов (Kobayashi,1997), что опосредует эффекты ксенона не только через состояние нервных клеток, но и через клетки микроокружения, обладающие широким спектром регулирующего влияния на клетки-мишени.

В случае NMDA-рецепторов может реализоваться  увеличением концентрации внутриклеточного мессенджера (оксида азота, NO), запускающего ПОЛ самостоятельно и совместно с активными формами кислорода (Sies, de Groot, 1992; Lynn, Wong, 1995; Kobayashi,1997).

       Активация рецепторов сопровождается повышением уровня внутриклеточного кальция, стимулирующего синтез внутриклеточного мессенджера, оксида азота (NO). Физиологическая роль NO связана с активацией гуанилатциклазы и повышением внутриклеточного уровня цГМФ, что реализуется, например, релаксацией гладкомышечных клеток (Kobayashi et al., 1997). В иммунной системе активированные макрофаги высвобождают NO как цитотоксический и цитостатический агент, ингибирующий дыхательную цепь митохондрий, синтез ДНК и активность ферментов (Kobayashi et al., 1997).

NMDA-рецепторы выполняют ноцицептивную функцию (Seltzer et al., 1991), участвуют в образовании нейрональной сети, синаптической передаче импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти.

В нормальных и экстремальных условиях жизнедеятельности эффекты ксенона могут быть противоположными, поскольку будут зависеть от активности NMDA-рецепторов (Yamakura, Harris, 2000) и состояния клеток-мишеней. С одной стороны, Xe может блокировать физиологическую функцию нейронов, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток, с другой - предупреждать свободнорадикальные механизмы их  гибели при патологических состояниях.

Для тормозных аминокислот центральной нервной системы (глицин, ГАМК) (Албертс и др., 1987) наиболее понятным является действие ксенона на глицинергическую систему, где он   потенциировал на 50 % ингибиторный постсинаптический ток, возникающий в постсинаптической мембране после воздействия глицина (50 микроМ) на альфа1-глициновые рецепторы. Однако его эффект в клинически соответствующих концентрациях был ниже такового у закиси азота (75 %) (Daniels, Roberts, 1998). В свою очередь, оба газовых анестетика действовали хуже по сравнению с изофлураном (Yamakura, Harris, 2000). Поскольку 11 общих средств для наркоза, включая 4 барбитурата (пентобарбитал, тиопентал, метогекситал, фенобарбитал), 2 других внутривенных анестетика (пропофол, этомидат), 3 летучих (галотан, хлороформ и эфир) и 2 простых газообразных анестетика (закись азота и ксенон), имеют своей точкой приложения глициновые рецепторы. Daniels, Roberts  (1998) предполагают существенную роль глицинергической нейротрансмиссии в развитии анестезии.

Менее определенными являются результаты по влиянию ксенона на ГАМК - ергическую систему. Так, согласно Hapfelmeier et al. (2000) ксенон  в 100 %-ной концентрации (3,9 мМ), повышает эффективность ГАМК в рецепторном комплексе и усиливает ГАМК - ергическую синаптическую передачу посредством активации ионных каналов. Методом patch-clamp на клетках эмбриональной почки человека (НЕК 293), инфицированных кДНК для субъединиц ГАМК-А рецепторов, авторы показали, что ксенон обратимо усиливал ГАМК - индуцированные токи через каналы рецептора, подавляющего важнейшие функции головного мозга, например, поддержание сознания.

Некоторые авторы считают потенцирующее действие ксенона на ГАМК-А рецепторы слабым, в сравнении с изофлураном (Yamakura, Harris, 2000???). С другой стороны, ксенон в МАК=60 % в культуре нейронов гиппокампа крыс (препараты, предотвращающие смешанные эффекты нейрональной сети) не обладал измеримым эффектом на ГАМК - ергические ингибиторные постсинаптические токи (каналы) и не модулировал действие экзогенной ГАМК, однако заметно подавлял распространение потенциала действия по постсинаптической мембране (de Sousa et al., 2000). Согласно Goto (2000), ксенон вообще не является агонистом рецепторов, чувствительных к гама-аминомасляной кислоте.

По мнению большинства авторов, противоболевое действие ксенона не реализуется через опиатергическую систему, поскольку его эффекты не отменяются назначением налоксона (Yagi et al., 1995; Ohara et al., 1997).

Одним из органов-мишеней ксенона  являются надпочечники, в которых благородный газ накапливается в большей степени, чем в мозге (Natale et al., 1998).

Существование определенного периода последействия ксеноновой анестезии на молекулярном уровне, не выявленного в условиях макроорганизма (Буров Н.,2000), и не должно быть. Так как  этот период наоборот отличается активацией биологических процессов, за счёт водных ассоциатов с повышенной энергетикой.

 

6.2. Эндокринные эффекты ксенона

 

1.     В субнаркотических концентрациях ксенон снижает в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышает содержание инсулина (Vovk et al., 2000).

2.     В субнаркотических концентрациях Xe оказывает антистрессорный эффект в отношении систем жизнеобеспечения человека  (Vovk et al., 2000).

3.     Снижает концентрацию сахара и калия (Дамир Е.А. и др., 1996).

4.     Ксенон снижает соматосенсорные потенциалы мозга (Lewelt, De Witt et al., 1998), уменьшает, как и другие анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга (Дамир Е.А. и др., 1996; Lewelt, Stewart et al., 1998).

5.     Соотношение Хе/О2 (70/30) повышает, по сравнению с аналогичной концентрацией закиси азота, уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол при оперативных вмешательствах (Буров Н.Е. и др., 1995).

6.     Ксенон повышает индекс СТГ/кортизол и снижает АКТГ/СТГ, что свидетельствует о преобладании анаболического эффекта ксенона на организм.

7.     Не влияет на уровни тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) (Годин А.В. и др., 1999). Подобное действие Хе позволило  сделать заключение об его антистрессорном эффекте в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре  клеточных эффектов инертного газа толерантной стратегии адаптации, представленной в работе (Vovk et al., 2000; Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992).

8.     Ксенон в концентрации 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина (НА), однако уровень адреналина (А) падает во всех группах. В то же время закись азота и галотан повышают активность эфферентных симпатических нервов и концентрацию норадреналина в плазме (Marx et al., 1998). С другой стороны, в работе (Marx et.al., 1997), при различных оперативных вмешательствах ксенон в МАК 71 % увеличивает содержание НА и снижает уровень А в плазме крови. Концентрация дофамина при этом не меняется (Marx e.a., 1997; 1998; Marx, Schmidt et al., 2000). При этом существенную редукцию уровня А при 30 % и 50 % концентрациях ксенона (ниже МАК) авторы объясняли его анальгетическими эффектами.

9.     С другой стороны, Boomsma et al. (1990) показали ранее на 16 пациентах, что как ксеноновая анестезия, так и анестезия закисью азота сопровождалась повышением в плазме крови содержания НА и пролактина при неизменном количестве дофамина. В период действия Хе уровни А и кортизола не менялись, а концентрация гормона роста даже уменьшалась. В послеоперационный период (после отмены Хе) концентрации катехоламинов, кортизола и пролактина оказались повышены с медленным возвращением к контрольным показателям. Отсутствие катехоламинергического влияния Хе отмечено Goto et al. (1999).

10. Отмечается ваготонический эффект ксенона, связанный с уменьшением частоты сердечных сокращений  до 55-60 ударов в минуту (Годин А.В. с соавт., 1999).

11.  Исследование состояния сердечно-сосудистой системы при анестезии пациентов ксеноном в 0,8 МАК (56 %) показало, что он подавляет как парасимпатическую, так, в большей степени, симпатическую периферическую нейротрансмиссию, что позволяет считать его относительным ваготоником (Ishiguro e.a., 2000). По-видимому, мишенью блокирующего действия ксенона может быть аденилатциклазный механизм влияния медиаторов и гормонов на клетки. 

12. Стимулирует первичный иммунный ответ (Годин А.В. и др., 1999).

13. Как следует из результатов (Yoshida e.a. ,2001), еще одним механизмом  биологического действия ксенона  может быть влияние на такой мультифакторный процесс, как высвобождение метаболитов из нервных терминалей и секреторных клеток нейроэндокринной системы. Оксиды азота при этом играют не последнюю роль.

         В печени биосинтез NO активируется при местном или системном воспалении, он связывается с гемом, активируя либо ингибируя такие ферменты, как гуанилатциклаза, циклооксигеназа, цитохром P450. В иммунной системе активированные макрофаги высвобождают NO как цитотоксический и цитостатический агент, ингибирующий дыхательную цепь митохондрий, синтез ДНК и активность ферментов (Kobayashi e.a., 1997).

 Таким образом, из представленного обзора-анализа явно следует противоречивость многих данных о влиянии ксенона на системы жизнеобеспечения организма  (нейроэндокринная система, сердечно-сосудистая система, система крови). Недооценка необходимости разграничения прямого действия ксенона и его последействия приводит к получению разнонаправленных эффектов и вводит в заблуждение. Это отчётливо видно по полифункциональности показателей и эффектов у различных авторов, особенно в нейроэндокринных исследованиях.

 

Часть 2. Совершенно неожиданная. Чем объясняется полиморфизм биологических эффектов инертных газов?

                        

         Закись азота содержит две молекулы азота и одну молекулу кислорода. Плотность закиси азота примерно на 50% больше плотности воздуха. Кислорода в ней порядка 36% (против 21% в атмосфере), то есть при разложении определенного объема закиси выделяется почти в 2,5 раза больше кислорода, чем его находится в том же объеме воздуха. Когда закись азота в полости водного ассоциата при нарушении термодинамического равновесия разрушается, выделяется большее количество кислорода.

       Молекула N2O плоская, диамагнитная. Атомы азота в молекуле не равноценны и имеют разную степень окисления. Так же как СО2 очень легко поляризуется и приобретает ИДМ.      

        В химическом отношении NO представляет собой маленькую липофильную молекулу, состоящую из одного атома азота и одного атома кислорода и имеющую непарный электрон, что превращает ее в высоко реактивный радикал, свободно проникающий через биологические мембраны и легко вступающий в реакции с другими соединениями. Это растворимый в воде и жирах бесцветный газ с уникальными физиологическими свойствами. Как соединение с промежуточной степенью окисления азота NO может быть как восстановителем, так и окислителем (Зеленин К.Н. , 1997).  Подбором условий можно превратить NO и в другие соединения со степенями окисления от + 1 до –3. В организме молекула NO может существовать в разных электронных состояниях: относительно стабильный (NO*) нейтрально заряженный радикал; при присоединении одного электрона он восстанавливается до (NO-) нитроксил-аниона. Имеет лишний электрон, с чем связана его высокая (в три раза выше, чем у кислорода) химическая активность; при потере одного электрона он может трансформироваться в ион нитрозония (NO+) (Степанов Ю. М. с соавт., 2004).  Строение молекулы окиси азота, во многом сходной с молекулами кислорода, оксида углерода(II) и HCN, сообщает ей такое общее с ними свойство, как способность к образованию комплексов. Каждая из описанных форм NO имеет свои клеточные мишени и, соответственно, играет различные роли в клеточных процессах. Главная мишень окиси азота — растворимая гуанилат-циклаза, содержащая 4 гема (рецепторы для NO) связывание с которыми индуцирует гуанилатциклазу и усиливает синтез циклической ГМФ (Moncada S., Higgs E.A., 1993). Молекула  чрезвычайно легко окисляется под действием кислорода.

       Уровень продукции NО предопределён гинетически. Эффект NО зависит от его концентрации. В высоких концентрациях NО токсичен, что обеспечивает его цитотоксическое действие на опухолевые и бактериальные клетки. В небольших концентрациях  выполняет регуляторные функции.

       Характер влияния NO на различные биохимические и физиологические процессы, как и у других неполярных газов,  разделяют на прямые и косвенные (непрямые) (Довгуша В.В., 2012-2013).    Действие NO осуществляется через прямые и опосредованные эффекты: прямые эффекты наблюдаются в тех случаях, когда с биологическими макромолекулами взаимодействует сам NO; опосредованные эффекты реализуются не NO, а продуктами его взаимодействия с другими соединениями, в первую очередь О2 и О2-. 

       Ярким примером прямого регуляторного действия NO может служить его вазодилататорная активность. Сосудорасширяющее действие NO связано с активацией растворимой формы фермента гуанилатциклазы.

      Оказалось, что NO – это очень важная сигнальная молекула, она регулирует включение самых разных внутриклеточных процессов. Молекула окиси азота оказалась универсальным биологическим агентом. В настоящее время трудно найти метаболические пути, к которым бы оксид азота не имел отношения. Оказалось, что обнаружена не известная ранее регуляторная система организма, характерная для всех млекопитающих.

      В свете имеемых данных о роли NO в биологическом объекте возрастает интерес к его образованию в организме, особенно при стрессовых ситуациях.       Всё чаще появляются экспериментальные данные об участие оксида азота в механизмах физиологического и нейротоксического действия кислорода под давлением. В последнее время появились данные о возможном участии оксида азота в нейротоксическом действии экстремальной гипероксии. Доказательства участия N0 в нейротоксическом действии кислорода основаны на том, что подавление его синтеза путем ингибирования совместно NOS I и NOS III предотвращало развитие судорог у крыс и мышей, а введение L-аргинина восстанавливало нейротоксический эффект кислорода (Oury et al., 1992; Demchenko et al. 2000, 2001). Следовательно, можно предположить, что экстремальная гипероксия стимулирует продукцию NO-, концентрация которого повышается в мозге, что приводит к развитию кислородных судорог. Однако пути и механизмы вовлечения оксида азота в физиологические и токсические эффекты экстремальной гипероксии остаются неизученными.       

       Оксид азота, как известно, является мощным вазодилататором и его гиперпродукция в мозге во время ГБО может привести к увеличению кровотока и, соответственно, к доставке токсической дозы кислорода к нейронам мозга. Вовлечение N0 в развитие нейротоксического эффекта экстремальной гипероксии может реализовываться и другим путем. Известно, что N0 оказывает токсическое действие только при концентрациях более высоких, чем физиологические значения. Поэтому прямой токсический эффект N0 во время ГБО едва ли возможен. Однако, в малых дозах N0, соединяясь с О2", формирует высокотоксичный пероксинитрит (0N00") и последующие интермедианты. Скорость реакции N0 с О2", в 4 раза выше скорости дисмутации супероксиданионов с помощью супероксиддисмутазы (СОД). Поэтому участие ONOO" в нейротоксическом действии кислорода весьма вероятно, хотя пока нет экспериментальных данных в пользу данного предположения (Москвин А.Н., 2002).

        Другой возможный механизм вовлечения N0 в нейротоксический эффект кислорода непосредственно связан с синтезом и выделением глутамата с последующей активацией НМДА рецепторов. Схожесть синтеза N0 в сосудистой и нейрональной системах предполагает параллелизм активации гипербарическим кислородом N0-образующих систем в нейронах. Имеются данные о том, что активность нейрональной NOS в условиях гипероксии возрастает. Так как глутаматергическая система связана по принципу обратной положительной связи с генерацией N0, можно предположить, что ГБО-вызванная гиперпродукция N0 в нейронах стимулирует выброс глутамата и, соответственно, приводит к гиперактивации НМДА рецепторов и развитию нейротоксичности.

       Большое количество оксида азота может убивать клетки-мишени. То есть чем больше в организме оксида азота, тем лучше иммунитет. Дефицит оксида азота приводит к ослаблению иммунитета.

        NO рассматривается как один из нехолинэргических, неадренэргических нейротрансмиттеров (Ahluwalia A., Cellek S., 1997), играющий важную роль в регуляции сосудистого и бронхиального тонуса.

        В последние годы доказана роль NО  как физиологического регулятора формирования адаптации к гипоксии.

        NO в условиях гиперпродукции, может непосредственно связываться в тканях организма с негемовым железом и парными тиоловыми группами низкомолекулярных лигандов, пептидов и белков, образуя динитрозильный комплекс негемового железа (DNIC). Он является парамагнитным, величина его прямо зависит от уровня NО в тканях.

        Благодаря своим радикальным свойствам NО легко вступает в реакции с железом, О2 и особенно с супероксидом (О2-). Эта реактогенность ограничивает время его жизни до 10 с и радиус действия в тканях, не превышающий от 100 до 500 мкм. Тем не менее, такой протяженности распространения достаточно, чтобы NO мог принимать самостоятельное участие в коммуникации как внутриклеточной, так и между соседними клетками. Этому способствует его быстрое образование в полостях биологической жидкости. Биологического времени полужизни NO находится в  пределах 0,09-2 с, в зависимости от концентрации О2. NO влияет на уровень О2 в тканях через угнетение клеточного дыхания и тем самым контролирует время собственной полужизни(Абрамов В.В., 1991; Акмаев И.Г., 2003; Арутюнов Г.П., 2001). 

          Оксид азота относится к эндогенным регуляторам клеточных функций с широким спектром действия. Он может быть переносчиком сигнала, регулятором метаболизма, а также токсичным агентом. NO может осуществлять свое действие в организме в зависимости от концентрации либо как медиатор, контролирующий биохимические реакции и функции различных органов и систем (в физиологических концентрациях), либо как токсический агент (при повышенных концентрациях) (Грацианский Н.А., 1997; Tsao P.S. et al., 1997).

Направленность действия NО связана с «судьбой» его химических превращений в различных типах клеток, которая определяется особенностями их обмена, в частности железа, О2, СО2 и редокс - состояния в норме и при патологии.

NО может, как усиливать жизнеспособность клеток, так и оказывать на них цитотоксическое действие, повышает выживаемость В-лимфоцитов, натуральных киллеров, эозинофилов, гепатоцитов, эмбриональных двигательных нейронов и некоторых клеточных линий, пребывающих в условиях, которые способствуют их гибели. Цитотоксическое действие NО даже при его относительно низких концентрациях показано на макрофагах, тимоцитах, фибробластах, кардиомиоцитах, хондриоцитах, нейронах, опухолевых, гладкомышечных, островковых панкреатических и эндотелиальных клетках (Веденский А.Н., 1988; Липовецкий Б.М., 2000).

Учитывая хорошую растворимость окиси азота в липидной среде, и слабую в водной, можно предположить, что липидная компонента организма, в том числе ненасыщенные жирные кислоты, является своеобразным депо для этих молекул. Между тем, поляризуясь и приобретая ИДМ  в полости ассоциатов воды биологических жидкостей, окись азота увеличивает свою способность растворяться в воде и тем самым быть ближе к востребованному участку и скорости реакции.

Оксид азота является одним из регуляторов транспорта О2 в организме. Образуясь в NО-синтазных и нитритредуктазных реакциях, этот биорегулятор действует на разнообразные звенья доставки кислорода в ткани (Малахов В.О.  с соавт., 2009).      АФК и NO играют в организме млекопитающих важную сигнально-регуляторную роль (Saalu, 2010). Установлено, что их клетки обладают, по крайней мере, одним 02*"-сенсором и двумя типами Н202-сенсоров, направленных на адаптацию организма к окислительному стрессу (Hernandez-Garcia et al., 2010), и большим количеством NO сенсоров.

       Развитие нейротоксического эффекта экстремальной гипероксии проявляется при достижении критического уровня тканевого р02 в мозге, который зависит от концентрации кислорода в дыхательной среде и интенсивности мозгового кровотока. Мозговой кровоток модулирует развитие нейротоксического действия экстремальной гипероксии путем NO-опосредованной вазоконстрикции, предохраняющей мозг от избыточного поступления кислорода, или вазодилатации, ускоряющей развитие кислородных судорог.  Величина и направленность NO -опосредованных цереброваскулярных реакций при гипероксии определяются балансом между оксидом азота и супероксиданионами.     

         Таким образом, анализ современного состояния проблемы позволяет сформулировать гипотезу, теоретически и практически доказать  возможные механизмы вовлечения оксида азота в развитие кислородных судорог, одной из  фаз азотного наркоза, а также многих полифункциональных положительных биологических реакций.

       Учитывая вышеперечисленные факты, можно предположить, что оксид азота способен выступать в качестве единого молекулярного интермедиата, реализующего на клеточном уровне эффекты действия различных физико-химических факторов. Важно подчеркнуть, что большинство из перечисленных воздействий опосредует эффект через дополнительные промежуточные звенья, среди которых особое место занимает эндогенный синглетный кислород. Кроме того, принимая в расчет нестабильность оксида азота, в рамках предлагаемой концепции предполагается, что рассматриваемые факторы влияют и на процессы депонирования и высвобождения NO.

        Образовавшиеся в клетках структур водных ассоциатов радикалы Н и ОН могут иметь большую продолжительности жизни (десятки секунд и более) (Blough N.N. et al., 1990). Это обстоятельство существенно влияет на характеристики реакций радикалов воды между собой и с веществами, растворенными в воде.  Это происходит из-за того, что реакционные способности ОН-радикалов, АФК  и атомов водорода в воде весьма высоки (Домрачев Г. А., Селивановский Д. А. и др., 2000).     Можно предположить, что кроме механизма фотолиза воды в природе существует и иной мощный механизм диссоциации воды, активации кислорода и последующего образования оксидов азота. К настоящему времени исследованы различные аспекты химических реакций, протекающих в водных растворах разных веществ. В частности, при сонолизе воды в присутствии растворенных азота или СO2, образуются производные азота с кислородом и водородом. Роль диссоциации воды в связывании атмосферного азота также определяющая. Вся вода на Земле содержит азот и СО2. Эти вещества, являясь акцепторами радикалов Н и ОН, образуют, в свою очередь, в естественных условиях целую гамму соединений, без которых жизнь на Земле не могла бы осуществляться. Эти реакции наиболее эффективно происходят, в основном, в нижних слоях атмосферы при испарении и конденсации воды. Все реакции с участием радикалов из воды происходят в жидкой воде, в ассоциатах и кластерах молекул воды, содержащих азот и СО2.

        Кроме того, в ходе радикальной диссоциации воды гидроксил-радикалы и атомарный водород вступают в реакции с азотом атмосферы, растворенным в воде (Маргулис М.А., Диденко Ю.Т.,1985), образуя NOx и NHy - главные источники азота аминокислот. Это реакции подобны фотосинтезу, с растворенным в воде CO2.  Все реакции с участием радикалов воды происходят, по нашим представлениям, в кластерах молекул воды, содержащих азот и СО2 и в каплях атмосферной воды, насыщенной газами атмосферы.

      Отмечено, что в реакциях сонолиза воды, насыщенной азотом и СO2, образуются NO2 и NO3 (Полоцкий И.Г., 1947).  Кроме того, существуют данные о присутствии cоединений Noх(N2O5, NO2, NO, N2O3, HNO3, HNO2) в атмосфере в количестве m(NОx ) = 1011 молей. Эти реакции происходят за счет ослабления реакции образования вновь воды. Мы взяли эти данные за основу и попытались рассмотреть другой, по нашему мнению, более реальный механизм образования оксидов азота в биологических жидкостях.
      Таким образом, продукты разложения воды, поляризация и возникновение ИДМ неполярных газов и увеличение дипольного момента полярных газов играют, возможно, определяющую роль в химическом балансе этих веществ живого организма.
      С точки зрения предложенного механизма связывания азота можно рассматривать и дальнейшие процессы трансформации его в оксиды, в их  химических реакциях и превращениях в полостях воды биологических жидкостей.

      Активные формы кислорода и оксиды азота в водной среде биологических жидкостей  живого организма свидетельствуют об их универсальной биорегуляторной роли в нормальной и патологической физиологии. Их роль обусловлена тем, что в ходе образования в полстях ассоциатов воды, реакций с их участием возникают продукты в электронно-возбужденном состоянии, и уже эти порции энергии высокой плотности могут использоваться в качестве энергии активации для протекания широкого круга биохимических процессов.

       Таким образом, можно предположить, что поляризация, приобретение индуцированного дипольного момента, продукты разложения воды в полостях ассоциатов воды биологических жидкостей играют определяющую роль в процессах жизнеобеспечения. Необходимы экспериментальные исследования этих характеристик в более широком диапазоне температур и давлений. Необходимо изучение процессов связывания азота в оксиды при внедрении в смешанные полости ассоциатов воды биологических жидкостей в живых системах Дальнейшее углубленное изучение водного  пути образования NO и его роли в регуляции иммунонейроэндокринных взаимодействий откроет перспективы для новых стратегий в нормальной и патологической физиологии, а также в соматической патологии.

Кислород и его активные формы, азот и его оксиды, СО2  и его радикалы в низких концентрациях постоянно присутствуют в  водных ассоциатах биологических жидкостей и поддерживают метастабильные структуры газогидратов.

Из азота воздуха при взаимодействии с АФК образуются окислы азота, являющиеся универсальными вторичными мессенджерами, активаторами и модуляторами внутри- и межклеточной активности, включая транскрипцию генов и клеточный апоптоз. Системы АФК и окислов азота теснейшим образом связаны и образуют единую сложную нелинейную систему, регулирующую окислительные и восстановительные процессы в клетке. По-видимому, любая патология связана с нарушением динамического равновесия в этой системе. Кроме АФК и окислов азота, в этой системе есть еще и третья важнейшая компонента — углекислый газ. Он не только влияет на pH водной среды, но и реагирует с гидроксильным и супероксидным радикалами с образованием карбонильных и формильных радикалов, участвующих во вторичных процессах, регулирующих взаимодействие АФК и окислов азота. СО2 в водных ассоциатах способно поляризоваться, приобретать индуцированный дипольный момент и быть посредником в передаче (активации) некоторых атомов и молекул газа. Физиологическое действие газов, растворенных в водной среде биологических жидкостей, обусловлено коллективными осцилляциями протонов воды в едином комплексе сетки водородных связей  газ - водный ассоциат.                                                            

Из вышесказанного можно заключить, состояние атомов и молекул растворенного в водной среде газа требует качественно нового понимания процессов взаимодействия с молекулами воды. Только за последние несколько лет совершен прорыв в понимании роли АФК и окислов азота в биологии. Реакции с их участием существенно нелинейны и могут протекать по цепным и каскадным механизмам, что и обусловливает высокую эффективность биологического действия.

В целом, имеющиеся данные позволяют сформулировать гипотезу о молекулярной стереотипии в реализации эффекта физико-химических факторов в отношении биологических систем АФК, NO и ксенона. В отношении двух последних газов эффекты базируются на универсальной мессенджерской функции оксида азота, содержание которого может возрастать, как при гипербарической оксигенации, так и при наличии в кислородных дыхательных смесях тяжёлых инертных газов. Механизмы нарушения метаболизма при стрессовых воздействиях - едины.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Email: vit130144@yandex.ru

V.V.Dovgusha