НОВЫЙ ПОДХОД К МЕХАНИЗМАМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АЗОТНОГО НАРКОЗА У ДАЙВЕРОВ

Довгуша В.В1.,Рощин И.Н.1,Довгуша Л.В.2  

(Санкт – Петербург, ФБУН «СЗНЦ гигиены и общественного здоровья2.

ЗАО «Атом-Мед Центр», г. Москва – Санкт-Петербург1, Россия)

 Е-mail:vit130144@yandex.ru

         Известно, что практически любой газ может оказывать наркотическое действие при высоком парциальном давлении. Это относится и к инертным, и индифферентным газам. Но почему инертные и индифферентные газы вызывают наркоз? Ведь они в основном своём состоянии нереакционно способны.
       Распространенное мнение о физиологической инертности азота не совсем правильно. Азот физиологически инертен при обычных условиях. Он будет инертен и при повышенном давлении, но только при небольшом  парциальном давлении. При повышенном давлении, например при погружении водолазов, растет его парциальное давление, увеличивается количество растворенного азота в белковых и особенно жировых тканях организма. Это приводит к так называемому азотному наркозу. Водолаз словно пьянеет: нарушается координация движений, мутится сознание. В том, что причина этого – азот, ученые окончательно убедились после проведения экспериментов, в которых вместо обычного воздуха в скафандр водолаза подавалась гелио-кислородная смесь. При этом симптомы наркоза исчезли или вообще не возникали. С точки зрения нормального метаболизма человека, азот - это инертный (индифферентный) газ. Считается, что он не вступает ни в одну из форм химических связей с соединениями или химическими элементами в организме. Однако при вдыхании под большим давлением азот несет ответственность за резкое ослабление мыслительных функций водолаза. Значит, что-то с ним происходит? Однако он вступает ван-дер-ваальсовыми связями во взаимодействие с водными структурами биологических жидкостей, укрепляя их водородные связи.
        Увеличение атмосферного давления, приводит к соответствующему увеличению концентрации (содержанию) азота. Азот хорошо укладывается в гипотезу Мейера - Овертона, которая утверждает, что любой алифатический анестетик будет проявлять свою анестетическую эффективность в прямой пропорции к степени его растворимости в масле и воде. Азот, растворимость которого в жире в пять раз выше, чем в воде, дает анестетический эффект в точном соответствии с предсказанным соотношением. Но инертный или индифферентный газ в своём основном состоянии не может участвовать в биологических реакциях, он может только вызвать симптомы удушения, гипоксии, как, например, в атмосфере чистого водорода или гелия. На глубине более 50 метров во избежание возникновения эффекта “глубинного опьянения” обычно используются гелиево-кислородные смеси. Уменьшается только процентное содержание азота, а гипоксическая составляющая двух инертных газов остаётся, и наркоза нет. Разница в том, что гелий при этом давлении не способен поляризоваться и приобретать мгновенный индуцированный дипольный момент (ИДМ). А концентрации азота, даже с этими превращениями, мало для возникновения наркоза.
         Хорошо известно, что  если азот растворяется (правильно говорить – внедряется) в тканях во время погружения, а затем очень быстро выходит из внедрённого состояния во время всплытия, он может образовывать газовые пузырьки и вызывать декомпрессионную болезнь.  
         Вскрывая  животных, погибших от декомпрессионной болезни, П. Бер всякий раз обнаруживал наличие пузырьков свободного газа в венах, полостях сердца, а иногда в артериях. Анализ этих газов показал, что они преимущественно состоят из азота. В некоторых случаях в пузырьках газа содержался в значительных количествах (до 20%) углекислый газ. То же самое отмечают исследователи и в настоящее время. Но никто не обращает внимания та тот факт, что азот вызывающий наркоз и образующий газовые пузырьки – это совершенно разные молекулы
N2. В первом случае они поляризованы и обладают мгновенным индуцированным диполем и реакционно способны, во втором - они совершенно инертны, находятся в своём основном состоянии! Указанные нарушения объясняются тем, что в результате сатурации под давлением количество азота в организме возрастает в несколько раз. Так в биологической жидкости, азот, внедряясь в полости ассоциатов, в которых, поляризуясь и приобретая индуцированный дипольный момент, ещё больше увеличивает своё присутствие  и скорость растворения, в частности, в тканях головного мозга, содержащих большое количество липидов.
         Уже более 100 лет считается, что наркотический потенциал газа примерно пропорционален его растворимости в липидах (жирах). Используя эту зависимость, можно проследить, что азот оказывает в пять раз более сильное наркотическое действие, чем гелий. При этом углекислый газ обладает в 20 раз большим наркотическим потенциалом, чем азот. Присутствие кислорода превышает наркотический потенциал азота в 1,6 раз. Однако исследования на людях показали, что степень выраженности наркоза нельзя рассчитывать только с помощью этого метода. И это правильно. Но механизм проявлений при этом в организме совершенно иной.

      Еще Поль Бер говорил, что для людей и животных, находящихся под повышенным барометрическим давлением, опасно не увеличение давления, как такового, а изменение газового состава воздуха, сопряженного с повышением давления. Рассматривая полученные результаты относительно изменений содержания кислорода в крови под давлением, П. Бер отмечает два обстоятельства. Первое - в обычных условиях наступает почти полное насыщение артериальной крови кислородом путем химического связывания. Во время пребывания под повышенным барометрическим давлением насыщение крови кислородом в основном зависит от его физического растворения в плазме крови. Второе - количество физически растворенного кислорода в крови живого организма под повышенным давлением всегда меньше, чем это следует согласно закону Дальтона. На живые организмы влияет не давление как таковое, а увеличение напряжения кислорода, связанное с повышением барометрического давления, что все описанные припадки, вызванные применением кислорода, не зависят от усиления внутритканевых окислительных процессов.
        Для биологических процессов характерны энергии возбуждения, когда биологические реакции и взаимодействия развиваются при минимальных её затратах (1, 2). Энергия возбуждения 1-го электрона (эВ) инертных и индифферентных газов гораздо ниже энергий ионизации. А образование ионов возможно при энергиях возбуждения (табл. 1 и 2).

                                                                                                        Таблица 1                                                                                                                 Физические величины некоторых газов, влияющие на величину индуцированного дипольного момента

 

 

 

 

Элемент

 

 

Ван-

дер-

вааль-

совый

ради-

ус,

 

нм

 

Раство-

римость

в 1л воды

Т=40о С

(Р=101 кПа)٠

10-5

 

 

Поляри-

зуемость

 

α٠ 1024 cм3

 

Отно-

ситель-ная

поля-

ризуе-

мость

 

Энер-

гия возбуж-дения 1-го элект-

рона,

эВ

 

Эффектив-ный заряд ядра

 

Величи-

на

 

ИДП

 

относит.            единиы

Гелий

He

0,122

0,698

0,205

1

19,8

1,70

О,01

Неон

Ne

0.160

0,797

0,396

2

16,6

5,85

0,02

Водород Н2

0,120

1,377

0,667

2,1

11,2

1,0

0,03

Азот

N2

0,154

1,108

1,74

~3

6,1

3,90

2,5

Аргон

Ar

0,192

2,328

1,640

3

11,5

6,75

3,0

Криптон Kr

0,198

4,079

2,484

12

9,9

8,25

5,0

Ксенон Xe

0,218

6,960

4,02

20

8,3

8,25 –

15,61

6,0

 

ИДП – индуцированный дипольный момент

 

       Энергия взаимодействия с молекулами водных ассоциатов зависит от поляризуемости и возникновения дипольных моментов взаимодействующих атомов и молекул газа.

 

                                                                                                                                                 Таблица 2

Поляризуемость атомов инертных газов

 

Н

Не

Ne

N

Ar

Kr

Xe

α, А3

0,667

0,205

0,397

1,11

1,642

2,48

4,01


       Характерно, что поляризуемость азота почти в три раза больше, чем неона, но меньше аргона.
       П. Бер пришел к выводу, что эффективность анестетика (как и любого биологически активного газа – выделено автором) обусловливается его парциальным давлением, а не процентным содержанием в смеси, способностью поляризоваться и приобретать ИДМ. Поэтому с повышением окружающего давления наркотическое действие анестетика (речь шла о таком распространенном в то время газообразном анестетике, как закись азота) должно увеличиваться. Сейчас можно подтвердить, что это так, но связано с увеличением физической продукции оксида азота в  водных структурах биологических жидкостей. Как известно, закись азота является слабым анестетиком и для достижения наркотического эффекта необходимо использование ее достаточно больших концентраций. Однако, при подаче кислорода в количестве, необходимом для предупреждения гипоксии, наркотический эффект закиси азота значительно снижался. Парциальное давление есть произведение процентного содержания данного газа в смеси и величины барометрического давления. Уменьшение одного из этих компонентов может быть компенсировано увеличением второго.                 Аналогичными бронхолитическими  действием обладал сжатый до 129 КПа азот в нормоксических сериях испытаний 14% -й кислородно-азотной смесью и общем давлением в барокамере 0,15 МПа (3).  Автором отмечено, что действие азота,  при его повышенном парциальном давлении, не непосредственное, а, по всей вероятности, посредством оксида азота. Механизмы увеличения его синтеза не рассматривались. Предлагаемые до настоящего времени варианты обоснования увеличения синтеза
NO в указанных выше условиях, серьёзного объяснения не имеют и нереальны (4, 5).  
       В последнее время появились данные о возможном участии оксида азота в нейротоксическом действии экстремальной гипероксии. Доказательства участия N0 в нейротоксическом действии кислорода основаны на том, что подавление его синтеза путем ингибирования совместно NOS I и NOS III предотвращало развитие судорог у крыс и мышей, а введение L-аргинина восстанавливало нейротоксический эффект кислорода (6, 7, 8). Следовательно, можно предположить, что экстремальная гипероксия стимулирует продукцию NO, концентрация которого, постепенно, повышается в мозге, что приводит к развитию кислородных судорог. Однако пути и механизмы вовлечения оксида азота в физиологические и токсические эффекты экстремальной гипероксии остаются мало изученными.
       Наркоз, возникающий во время дайвинга, похож по своим проявлениям на действие другого газа – оксида азота. Оксид азота (также известный, как «веселящий газ») широко используемый в медицине (особенно в стоматологии) анестетик. Его наркотическое действие ярко выражено даже при атмосферном давлении. В больших концентрациях оксид азота вызывает эйфорию, опьянение и быструю потерю сознания. Выраженность этих эффектов зависит от давления. При увеличении давления в два раза эффект также удваивается.  При малых концентрациях
N2О вызывает возбуждение, а при больших – общий наркоз. Не в этом ли заключено двух стадийное наступление азотного наркоза?

          По нашему мнению, истоки в раскрытия механизма роста оксидов азота необходимо искать в преобразовании молекул вдыхаемого азота в активные формы, их поляризации, приобретении индуцированного дипольного момента, изменению индифферентности этого газа. Возбуждение может касаться только четвёртой электронной связи азота, которая характеризуется  донорно-акцепторными механизмами, выступая донором электронной пары. Электродонорная способность атома азота в соединениях завит от типа орбитали, на которой находится электронная пара, и является его главной отличительной чертой. Именно она возбуждается легче всего. Добавим, что для атомов кислорода и азота характерна очень высокая электроотрицательность (3,5 и 3,1 соответственно), указывающая на полярный характер их связей, можно предположить, что при проявлении условий, повышающих поляризуемость элементов (О2 и N2), на период  термодинамической устойчивости могут создаваться временные (мгновенные) соединения кислорода и азота, в том числе и оксиды азота. Некоторые из этих «мгновенных» оксидов могут приобретает более продолжительное время жизни (пока существует ИДМ). Об этом может свидетельствовать задержка индифферентных и инертных газов в биологической жидкости даже после рассыщения трудно рассыщаемых тканей. В бинарных  соединениях с кислородом атом азота имеет положительную степень окисления.

      Мы считаем, что биологическая активность азота проявляется не прямым действием индифферентных молекул азота, их активированных состояний (ИДМ, синтезированных мгновенных оксидов азота - NO, N2O и др.).

      Что ещё присутствует в живом организме – вода. Окись азота вместе с водным кластером попадает в клетки и присутствует в межклеточном пространстве. Что же может происходить в полости ассоциата воды биологической жидкости? Азот образует ряд оксидов, формально отвечающих всем возможным степеням окисления от +1 до +5: N2O, NО, N2O3, NO2, N2O5, однако всего два из них — оксид азота(II) и оксид азота(IV) — не только устойчивы при обычных условиях, но и активно задействованы в природном круговороте азота.
        П. Бер рассуждал следующим образом: если закись азота в смеси с кислородом не дает полной анестезии, то это значит, что количество ее молекул в единице объема смеси недостаточно для насыщения крови в той степени, при которой только и может наступить анестезия. Помещая животных в "пневматический колокол" со смесью закиси азота и кислорода, Бер получал при повышении давления полную анестезию, продолжавшуюся 15 - 20 мин без малейших признаков асфиксии; как только давление уменьшалось, животные немедленно просыпались. Эти данные Бера позднее нашли подтверждение и работе Фальконе с соавторами (1949), которые проводили опыты в барокамере на добровольцах. При барометрическом давлении, равном 2 атм хирургическая стадия наркоза достигалась при 50% содержания закиси азота во вдыхаемом воздухе, в условиях атмосферного давления для этого была бы необходима 100% концентрация закиси азота. По мнению Бера, преимущества закиси азота как анестезирующего средства заключаются в том, что в противоположность хлороформу и эфиру она не соединяется химически с тканью (кровь, липиды ЦНС), а только в ней растворяется, поэтому действие закиси азота наступает и проходит тотчас же с началом и прекращением вдыхания газа. В результате исследований Бера стало очевидным, что наркотический эффект закиси азота связан с величиной ее напряжения в крови.  Что в последующем подтвердилось и в отношении других инертных и индифферентных многоатомных газов.
       Кислород обладает особенными свойствами в формировании газового наркоза. Тесты, проведенные при глубоких погружениях (91 метр), показали, что смесь из 4% кислорода и 96% азота имеет более высокий наркотический потенциал, чем воздух (21% и 79% соответственно). Это весьма необычно, поскольку кислород лучше растворяется в липидах, чем азот. Тем не менее, другие исследования показывают, что увеличенное РО2 в сочетании с азотом действительно усиливает наркотическое действие. Большинство физиологов объясняют это кажущееся противоречие тем, что в процессе формирования наркоза между азотом и кислородом возникает какая-то неизвестная на настоящий момент реакция. Влияние кислорода на возникновение наркоза очевидно, однако его наркотический потенциал, по-видимому, связан не только с растворимостью в липидах.   
        Характерно, что аргон химически инертен, но он является катализатором некоторых реакций. В смесях аргона (90%), азота и кислорода скорость реакции образования окислов азота в 2,5 раза больше, чем в смесях азота и кислорода без аргона (9).
       Действие инертных газов на процессы дыхания  изучалось рядом исследователей, однако сведения о влиянии аргона на биологические системы  скудны и противоречивы. Например, при исследовании потребления кислорода у крыс при развитии у них гипоксической гипоксии в кислородно-азотных и кислородно-азотно-аргоновых средах показало, что достоверное снижение потребления О2 наблюдалось у самцов белых крыс во время дыхания в кислородно-азотных средах с содержанием О2 10% и 5%, по сравнению с дыханием крыс в кислородно-азотно-аргоновых средах при том же содержании О2.
          Другим соединением, принимающим участие в образовании газового наркоза, является углекислый газ. Многочисленные исследования показывают, что любое повышение содержания углекислого газа усиливает наркоз. Углекислый газ начинает вызывать этот эффект при частичном давлении выше 40 мм ртутного столба (10).  Экипажи подводных лодок легко и без болезненных результатов переносят вдыхание 1,5% СО2 в течение двух месяцев без перерыва, что в 30 раз превышает нормальную концентрацию углекислого газа в атмосферном воздухе. Пять тысяч , или десятикратный уровень по сравнению со свежим воздухом, считается безопасным с точки зрения технических ограничений. Однако даже 0.5% СО2, добавленные к 100% кислородной смеси вызовут у человека предрасположенность к припадку при дыхании в условиях повышенного давления. Механизм этого явления еще менее изучен, чем влияние кислорода. Исследования показывают, что углекислый газ обладает в 10 раз большим наркотическим потенциалом, чем азот. Это значение расходится с данными, полученными на основании растворимости в липидах, поскольку растворимость углекислого газа в липидах в 13-20 раз выше, чем у азота. Мы многого не знаем о механизмах  возникновения газового наркоза. Любое превышение концентрации СО2  ведет к дальнейшему ухудшению состояния “глубинного опьянения”, как при погружении на газовой смеси только на азоте, так и на азотно-гелиево-кислородной смеси. Значит СО2 провоцирует какой то физический процесс, способствующий возникновению азотного наркоза. На гелий СО2, можно считать, не действует. Остаётся более «мягкий» азот в той или иной концентрации. Нейтральная молекула  СО2, как  отмечалось ранее, легче всего из индифферентных, многоатомных газов поляризуется и приобретает ИДМ.    
        Низкомолекулярный газ NO легко проникает через клеточные мембраны и компоненты межклеточного вещества, однако время его полужизни (в среднем не более 5с) и расстояние возможной диффузии (небольшое, в среднем 30 мкм) ограничиваются высокой реакционной способностью молекулы и ее взаимодействием со многими возможными субстратами  (11). 
        Инертные и индифферентные газы внедряются в полости ассоциатов и кластеров воды биологических жидкостей и в тех, где они заряжены - имеется суммарный дипольный момент молекул, поляризуются и приобретают индуцированный дипольный момент. Именно с индуцированным дипольным моментом неполярные, в основном состоянии газы, и оказывают биологическое действие. В незаряженных кластерах и ассоциатах воды, атомы и молекулы  неполярных газов находятся в своём основном состоянии.
        При нарушении термодинамического равновесия, газы с индуцированным дипольным моментом его лишаются и увеличивают количество газа в основном состоянии, что приводит к, всплеску, декомпрессионного газового  пузыреобразования. Чтобы восстановить, например, термодинамическое равновесие, приходится повышать давление и «загонять» атомы и молекулы нейтрального газа в энергетические полости из молекул воды. Этим же механизмом объясняется необходимость остановок, при подъёме водолазов с большой глубины. 

       В этих процессах находит своё объяснение и наличие «неизвестной ткани» или причины, когда произошло полное рассыщение даже медленно насыщаемой ткани, а газ всё ещё диссоциирует в кровь. Характерно, что при поляризации и приобретении ИДМ усиливается и увеличивается количество молекулярных комплексов вода-газ структурно присоединяющихся посредством сил ван-дер-ваальса с белковыми молекулами и липидным структурам.

     То, что происходит с внедрёнными неполярными и инертными газами в водной полости можно назвать физико-химическими  индуцированными реакциями. В атомно – молекулярных  масштабах в условиях внешних воздействий с низкой энергетикой в биологических системах существуют локальные условия для больших градиентов давлений, электрических полей способствующие протеканию поляризационных, возбудительных  и индуцированных процессов. Возникновение газового наркоза - это результат взаимоотношения многих составляющих газовой смеси в полости ассоциата, кластера молекул воды биологических жидкостей. 

        Действие повышенного давления азота на живой организм приводит к обратимым нарушениям в двигательной, эмоциональной, когнитивной и сенсорной сферах, которые имеют в своей основе влияние повышенной концентрации этого газа и его производных в клетках на метаболические процессы. Наиболее сильным является действие оксидов азота на молекулярные внутриклеточные агрегаты. Большинство биохимических показателей возвращается к исходному уровню на 5 - 7 сутки.

 

       Литература

  1. Довгуша В.В., Довгуша Л.В. Физические механизмы физиологического и биологического действия инертных газов на организм. – СПб.: ООО « Пресс- Сервис». 2012. – 230.
  2. Довгуша В.В., Довгуша Л.В. Аномальные динамические свойства газов, влияющие на биологические системы. – СПб.: ООО «Пресс-Сервис». 2013. – 231 с.
  3. Черкашин Д.В. Реакция сердечно - сосудистой  и дыхательной систем у здоровых лиц и у больных хроническими обструктивными  заболеваниями лёгких при  воздействии кислородно-азотных и  кислородно-гелиевых искусственных дыхательных смесей:  Автореф. дис …. канд. мед. наук.- СПб.: ВМедА, 1997.– 26 с.
  4. Холден Дж., Пристли Дж. Дыхание: Пер. с англ. – М. - Л.: Биомедгиз, 1937. - 462 с.
  5. Ветош А.Н. Биологическое действие азота. – СПб.: 2003. – 232  с.
  6. Oury T.D., Ho Y.S., Piantadosi С.A., Crapo J.D. Extracellular superoxide dismutase, nitric oxide and centeral nervous system O2 toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98: 9715 9719. 1992

7.                 Demchenko I.T., Boso A.E., O'Neill T.J., Bennett P.B., Piantadosi CA. Nitric oxide and cerebral blood flow responses to hyperbaric oxygen. J. Appl. Physiol. 88:1381-1389.2000.

8.                 Demchenko I.T., Boso A.E., Whorton A.R., Piantadosi C.A. Nitric oxide production is enhanced in rat brain before oxygen-induced convulsions. Brain Res. 917: 253-261.2001.

9.                Дмитриев М.Т., Пшежецкий С.Я. Радиационное окисление азота, Кинетика окисления азота под действием излучения и роль процессов рекомбинации ионов // Журнал физической химии, 1960. T. 34, с. 880.

10.          Беннет П.Б., ЭллиотД.Г. Медицинские проблемы подводных погружений. – М.: Медицина, 1988. – 672 с.

11.          Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соровский образовательный журнал, 2000.  Т.6, с. 27-34.

   

УДК  6.024.3.001.33:006.354.

Довгуша В.В.,Рощин И.Н., Довгуша Л.В. Новый подход к механизмам возникновения азотного наркоза у дайверов.                                                                                                               Dovgusha V.V., Roshchin  I.N., Dovgusha L.V.  New approach to the mechanisms of occurrence of nitrogen narcosis in divers.                                                                       

         Неполярные газы внедряются в полости ассоциатов  воды биологических жидкостей и в тех, где имеется высокое суммарное электрическое поле, поляризуются и приобретают индуцированный дипольный момент. Именно благодаря поляризации и приобретению индуцированного дипольного момента неполярные газы  оказывают биологическое действие, вызывают глубинный наркоз. В незаряженных ассоциатах воды  после десатурации атомы, молекулы  индифферентных газов находятся в своём основном состоянии.

        Nonpolar gases are introduced in a cavity of associates of water biological fluids and in those, where there is a high total electric field are polarized and acquire the induced dipole moment. Thanks to the polarization and the acquisition of the induced dipole moment nonpolar gases exert biological effects are deep anaesthesia. In uncharged complexes of water after desaturation atoms, molecules indifferent gases are in their ground state.

 

Ключевыеслова:  механизм возникновения, азотный наркоз, дайверы                                                  mechanisms of occurrence, nitrogen narcosis, divers                                                                      

 

 Сведенья об авторах:                                                                                                                                     1. Довгуша Виталий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, академик, РАЕН, МАНЭБ, Лауреат Премии Правительства по науке и технике 2010, г. Санкт – Петербург                                                                                                                                                  2. Рощин Игорь Николаевич, кандидат экономических наук, президент ЗАО                           «Атом-Мед Центр», г. Москва.                                                                                                                                    3. Довгуша Лилия Витальевна, кандидат медицинских наук, ФБУН «СЗНЦ гигиены и общественного здоровья», г. Санкт-Петербург

 

 

Email: vit130144@yandex.ru

V.V.Dovgusha